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Tre professionisti medici che parlano tra loro
Di Surojit Paul, PhD

ENTRA nel futuro del trattamento dell'ictus ischemico

È il sogno di ogni ricercatore scoprire qualcosa di rivoluzionario nel proprio campo e continuare a costruire su quella scoperta. All'UNM Health Sciences Center, stiamo vivendo quel sogno sviluppando un nuovo farmaco basato sull'enzima STEP, che ha il potenziale per diventare il futuro del trattamento dell'ictus ischemico.

STEP, noto anche come Ptpn5 (proteina tirosina fosfatasi, non recettore di tipo 5) è una tirosina fosfatasi neurone specifica e arricchita dal cervello. La funzione e l'utilità futura di questo enzima è stata oggetto di studio nel Surojit Paul Lab; il nostro lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health dal 2005.

Nel corso del tempo, ho scoperto che STEP fornisce neuroprotezione da traumi cerebrali acuti, ad esempio da ictus ischemico (basato su coaguli). La perdita di funzione dello STEP endogeno ha effetti devastanti sull'esito dell'ictus. Ma quando la funzione STEP viene ripristinata, il danno da ictus si riduce significativamente nei modelli animali.

Oggi non ci sono trattamenti adeguati per invertire i danni provocati dall'ictus ischemico, che si verifica quando il flusso sanguigno verso un'area del cervello si interrompe a causa di coaguli nei vasi sanguigni e comprende l'85% di tutti gli ictus. L'unica possibilità per prevenire danni cerebrali a lungo termine è un rapido trattamento con farmaci anti-coagulo come il TPA o la rimozione del coagulo in un centro ictus completo come l'ospedale UNM.

I segni dell'ictus devono essere immediatamente riconosciuti e trattati per recuperare i deficit mentali e fisici, che possono essere difficili per i pazienti più anziani e persino giovani adulti, così come quelli che vivono lontano dall'ospedale. Molte vite vengono troncate o alterate per sempre a causa della mancanza di cure efficaci.

Ma c'è speranza dalla ricerca che emerge dal nostro laboratorio di Albuquerque.

La nostra ricerca pre-clinica suggerisce che un farmaco derivato da STEP sviluppato presso l'UNM Health Sciences Center potrebbe fornire una risposta robusta protezione contro il danno cerebrale indotto da ictus ischemico, anche se somministrato diverse ore dopo che si è verificato un ictus.  

Convalida che STEP protegge il cervello

Nel mio laboratorio, abbiamo scoperto che la rapida attivazione dell'enzima STEP endogeno dopo l'ictus ischemico fornisce la neuroprotezione iniziale, mentre la degradazione dello STEP attivo nel tempo porta alla perdita dei suoi effetti neuroprotettivi, lasciando il cervello vulnerabile ai danni attraverso l'attivazione secondaria di cascate dannose.

Per studiare ulteriormente il ruolo neuroprotettivo di STEP, abbiamo rimosso il gene STEP dal topo per generare un knockout STEP. La delezione genetica di STEP nei topi porta all'esacerbazione di lesioni cerebrali e deficit neurologici a seguito di un lieve ictus ischemico, che è devastante. Questa ricerca conferma che STEP è coinvolto nella neuroprotezione del cervello contro gli insulti acuti.

I dati STEP traslazionali sono promettenti

Quindi, ho iniziato a chiedermi come avremmo potuto ripristinare STEP e le sue funzioni protettive ridurre il peso dell'ictus sul cervello- e potenzialmente ripristinare le funzioni motorie e cognitive critiche perse a causa dell'ictus. 

Inizialmente, abbiamo analizzato la funzione dei vari domini dell'enzima STEP. Sulla base dei risultati, abbiamo identificato e modificato una piccola regione dell'enzima per sviluppare un peptide ricombinante derivato da STEP che può:

  • Attraversa la barriera emato-encefalica
  • Resistere al degrado
  • Inserisci i neuroni nel cervello
  • Essere somministrato tramite iniezione endovenosa (IV).

Questo bersaglio terapeutico brevettato derivato da STEP si è dimostrato efficace nel ridurre il danno cerebrale da ictus ischemico se somministrato all'insorgenza dei sintomi o diverse ore dopo nei modelli di ictus nei roditori.

UNM HSC ospita un'unità di imaging a risonanza magnetica (MRI) esclusiva per animali, una modalità di imaging non invasiva ben consolidata utilizzata nella pratica clinica per valutare il danno cerebrale nei pazienti con sospetto ictus. La valutazione delle scansioni MRI da modelli di roditori di ictus effettuate 24 ore, due settimane e quattro settimane dopo il trattamento post-ictus con il peptide derivato da STEP mostra che il trattamento con peptidi può ridurre l'entità della lesione cerebrale indotta da ictus.

Studi funzionali mostrano inoltre che il trattamento con il peptide può migliorare la funzione motoria, la funzione sensoriale, l'equilibrio e la memoria, che possono essere persi dopo l'ictus negli esseri umani.

Ora ci stiamo avventurando nella ricerca utilizzando modelli animali che imitano i fattori di rischio umani per l'ictus, in particolare l'ipertensione e l'invecchiamento, che rendono le persone più vulnerabili all'ictus e aumentano la gravità degli esiti dell'ictus. Il nostro obiettivo è determinare in che modo l'espressione e l'attività STEP cambiano in queste condizioni e quale effetto hanno sugli esiti dell'ictus.

Sia negli animali anziani che in quelli ipertesi, osserviamo una significativa perdita di funzione dell'attività STEP nel cervello, suggerendo che tale perdita di attività STEP potrebbe svolgere un ruolo chiave nella progressione dell'esito dell'ictus in queste condizioni.

Coerentemente con questa ipotesi, la gravità dell'esito dell'ictus nei modelli roditori di ipertensione aumenta significativamente dopo l'induzione dell'ictus ischemico, mentre il ripristino dell'attività STEP con la somministrazione endovenosa del peptide derivato dallo STEP migliora l'esito dell'ictus riducendo l'entità del danno cerebrale e della mortalità.

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Ricerche future, comprese potenziali sperimentazioni umane

Il mio laboratorio ha avviato ulteriori studi per valutare l'attività STEP e gli esiti dell'ictus in modelli animali di diabete, un altro importante fattore di rischio per l'ictus.

Il mio obiettivo è quello di andare alla fine agli studi clinici sull'uomo con questo potente farmaco neuroprotettivo. Ci sono diverse normative da soddisfare per prime: ulteriori studi che utilizzano modelli animali devono valutare i potenziali effetti tossici del farmaco in altri organi prima di qualsiasi sperimentazione clinica.

L'ictus è una delle principali cause di morte e disabilità in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, qualcuno subisce un ictus ogni 40 secondi e qualcuno muore per ictus ogni 3.5 minuti. Combinando i costi sanitari e i giorni di lavoro persi, il bilancio economico dell'ictus è di quasi 53 miliardi di dollari negli Stati Uniti

Se il nostro nuovo farmaco si dimostrerà efficace nei futuri studi sull'uomo, esiste il potenziale per alleviare in modo significativo gli oneri personali e finanziari dell'ictus e migliorare la qualità della vita di migliaia di persone in tutto il mondo.

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Categorie: Neurologia